Farmakoterapia uzależnienia od alkoholu – aktualne standardy i perspektywy

Summary
There are two drugs for enhancing psychotherapy of alcohol dependence: acamprosate and naltrexone. Both drugs have different pharmacological profiles and different clinical effects. Acamprosate is more of an abstinence maintainer, naltrexone prevents excessive drinking. There are ongoing studies on matching specific drugs to patients’ biological and clinical characteristics and to their needs.

It is possible that in the light of recent studies showing the superiority of disulfiram over modern drugs, the position of disulfiram will be revised.

The position of the most promising drugs, ondansetrone and topiramate, will be explained in the near future.

Keywords: pharmacotherapy, alcohol dependence, acamprosate, naltrexone, disulfiram.

Słowa kluczowe: farmakoterapia, uzależnienie od alkoholu, akamprozat, naltrekson, disulfiram.

Dr n. med. Bogusław Habrat
Zespół Profilaktyki i Leczenia Uzależnień
IPiN w Warszawie
Kierownik: dr n. med. Bogusław Habrat

Farmakoterapia jest stosowana w różnych stanach (np. zespoły abstynencyjne) i powikłaniach uzależnienia od alkoholu (np. stany depresyjne, przewlekle psychozy alkoholowe, zespół Wernickego-Korsakowa), ale w niniejszym opracowaniu zagadnienie to zostało ograniczone do zapobiegania nawrotom, wydłużania abstynencji, zmniejszania ilości wypijanego alkoholu oraz zmniejszania szkód, a także poprawy jakości życia.

Miejsce farmakoterapii w leczeniu uzależnienia od alkoholu

Uzależnienie od alkoholu uważa się za zaburzenie o złożonej etiologii i patogenezie i jako takie wymaga kuracji kombinowanej, składającej się z elementów oddziałujących na większość czynników etiopatogenetycznych. Mimo iż uważa się, że w patogenezie uzależnienia od alkoholu 65–75% składowych to czynniki biologiczne, obecnie główną formą leczenia są oddziaływania psychoterapeutyczne o różnej orientacji teoretycznej.

Dzięki postępom neurobiologii wiedza o podstawowych mechanizmach uzależnienia od alkoholu jest spora, a farmakolodzy wypróbowali ok. 150 substancji, z których część okazała się mieć wpływ na zmniejszenie spożycia alkoholu przez zwierzęta doświadczalne. Część leków, jak np. akamprozat i naltrekson, znalazła zastosowanie kliniczne w leczeniu uzależnienia od alkoholu, w stosunku do innych leków dopiero jest gromadzona wiedza kliniczna, przy czym wyniki badań eksperymentalnych nad niektórymi lekami zachęcają do pogłębionych badań.

Zgodnie z zasadą oferowania pacjentom terapii najbardziej skutecznej, akamprozat i naltrekson (a także inne badane leki) stosuje się jako „dodatek” do psychoterapii, w celu wzmacniania jej skuteczności. Wykazano, że farmakoterapia dodana do psychoterapii zwiększa jej skuteczność w porównaniu z grupą pacjentów, którzy byli leczeni wyłącznie metodami psychoterapeutycznymi (1). W odniesieniu do naltreksonu stwierdzono, że jest on skuteczny tylko z niektórymi rodzajami psychoterapii, a stosowany bez niej jest niewiele bardziej skuteczny niż placebo (2).

Niezależnie od tego, iż zaleca się stosować oba leki jako poprawiające skuteczność psychoterapii, w praktyce klinicznej mamy do czynienia z wieloma pacjentami, którzy z różnych powodów nie chcą lub nie mogą korzystać z psychoterapii, a godzą się na leczenie farmakologiczne. W stosunku do nich można stosować oprócz farmakoterapii pewne minimalne oddziaływania edukacyjne i behawioralne.

Cele leczenia uzależnienia od alkoholu

Zagadnienie to jest przedmiotem kontrowersji i sporów ideologicznych, teoretycznych i pragmatycznych. Po klęsce promowania wyuczania tzw. picia kontrolowanego, w zasadzie odstąpiono od realizacji tego celu, a dominującym celem psychoterapeutów jest doprowadzenie pacjenta do całkowitej, długotrwałej abstynencji. Dla części terapeutów jest to tylko wskaźnik, na ile pacjent w trakcie terapii nabył umiejętność radzenia sobie m.in. z negatywnymi emocjami, stresem, naciskiem otoczenia czy pojawiającym się okresowo głodem alkoholu, w inny sposób niż picie lub przyjmowanie podobnie działających środków (np. benzodiazepin). Dla znacznej części pacjentów cel, jakim jest utrzymywanie całkowitej abstynencji, jest mało atrakcyjny, natomiast większość jest zainteresowana uniknięciem lub zminimalizowaniem konsekwencji picia. U części pacjentów, którzy chcą utrzymywać abstynencję, może to być jednak bardzo trudne lub niemożliwe. Biorąc to pod uwagę, dopuszcza się możliwość realizowania celów mniej ambitnych, polegających na zmniejszeniu konsekwencji picia: wydłużaniu okresów abstynencji, zmniejszaniu ilości wypijanego alkoholu, wcześniejszemu zwracaniu się o interwencję kryzysową, zmniejszeniu liczby hospitalizacji itp. Z tego też względu najczęściej podstawowym celem jest utrzymywanie całkowitej i jak najdłuższej abstynencji, a gdy jest to niemożliwe – zmniejszenie intensywności picia.

Metaanalizy skuteczności farmakoterapii

Mnogość badań z zastosowaniem farmakoterapii w zapobieganiu nawrotom i/lub zmniejszaniu spożycia alkoholu umożliwiła instytucjom, towarzystwom naukowym i pojedynczym badaczom dokonanie metaanaliz, w których brano pod uwagę głównie badania poprawne pod względem metodologicznym (badania kontrolowane, podwójne zaślepienie prób, losowy dobór do grup, przyjmowanie ogólnie akceptowanych parametrów) (3,4,5,6,7,8,9).

Na podstawie analizy dotychczasowych publikacji stwierdzono, że jedynie w odniesieniu do dwóch leków można mówić o ich udowodnionej skuteczności. Są to: akamprozat i naltrekson.

Akamprozat
Akamprozat jest pochodną tauryny o budowie zbliżonej do naturalnie występującego neuroprzekaźnika – glutaminianu. Choć obecnie uważa się, że mechanizm działania akamprozatu jest bardziej złożony, zakłada się, iż jego działanie farmakologiczne polega głównie na „modulowaniu” neuroprzekaźnictwa glutaminianergicznego przez blokowanie receptorów NMDA. Akamprozat stosuje się przez rok w dawce 6–8 tabletek á 0,333 g (w zależności od masy ciała). Wykazano, że jego przyjmowanie wiąże się z ok. 2-krotnym zwiększeniem odsetka osób utrzymujących abstynencję przez rok. Akamprozat tylko w małym stopniu wpływa na „głód” (craving) alkoholu. Nie wchodzi w interakcje z alkoholem i innymi powszechniej stosowanymi substancjami, nie jest też hepatotoksyczny. Objawy uboczne (głównie ze strony przewodu pokarmowego i – rzadziej – skóry) są zazwyczaj słabo nasilone i przemijające.

Naltrekson
Naltrekson jest antagonistą receptorów opioidowych i początkowo zakładano, że jego działanie będzie polegało głównie na wygaszaniu wzmacniania pozytywnego, jakim jest odczuwanie euforii po spożyciu alkoholu. Jest jednak prawdopodobne, że „przeciwalkoholowe” działanie naltreksonu polega głównie na zmniejszaniu głodu alkoholu, choć farmakologiczny mechanizm tego efektu nie jest do końca poznany. Naltrekson stosuje się arbitralnie przez ok. 3 miesiące, ale nie ma przeszkód, by u osób, które były beneficjentami leczenia, a po jego zakończeniu odczuwają głód alkoholu albo miały nawrót picia, stosować ten lek dłużej. Standardowa dawka naltreksonu to 50 mg/dobę, jednak niektóre procedury przewidują dawkowanie po 100 mg co drugi dzień z możliwością stosowania tej podwojonej dawki w „dni zwiększonego ryzyka” (weekendy, dni wypłat, popularne imieniny i inne okazje do picia alkoholu). Beneficjentami leczenia naltreksonem są osoby z bardziej nasilonym głodem alkoholu (naltrekson wpływa głównie na zmniejszenie intensywności picia). Wyniki są znacznie lepsze, gdy wykluczy się z badań osoby niechętnie współpracujące z leczącymi. Ze względu na potencjalną hepatotoksyczność lek wymaga monitorowania parametrów wątroby. Należy zwrócić uwagę na ryzyko interakcji z opioidami (osoby przyjmujące przeciwbólowo lub nielegalnie opioidy, zabiegi z użyciem anestezji opioidowej).

Jednym z głównych problemów w leczeniu naltreksonem jest częsty brak współpracy z pacjentami, którzy z różnych względów przerywają przyjmowanie leku. Aby zapobiec temu zjawisku opracowano do głębokich wstrzyknięć i do implantacji (w przypadku tych ostatnich istotnym problemem są reakcje miejscowe, do martwicy włącznie) kilka preparatów o przedłużonym działaniu. Lek do głębokich wstrzyknięć jest bardzo zaawansowany technologicznie i wykazano, że poprawia wyniki i jest dobrze tolerowany (10).

Akamprozat a naltrekson
W związku z udowodnionym działaniem „przeciwalkoholowym” obu leków, naturalne jest zainteresowanie porównaniem ich skuteczności. Tym bardziej, że generalnie w USA uzyskiwano lepsze wyniki z użyciem naltreksonu niż akamprozatu, a w badaniach europejskich – odwrotnie (11). Wyniki odrębnych badań są trudne do porównania, gdyż stosowana jest inna metodologia (np. naltrekson stosowany jest przez 3 miesiące, a akamprozat przez rok). Wykazano również, że istotny wpływ na wyniki może mieć też procentowy skład pacjentów wg typologii Lescha (12).

Metaanaliza wykonana przez Rösner i wsp. (13) wykazała, iż oba leki mają inne profile kliniczne: akamprozat ma większy wpływ na wspieranie i wydłużanie abstynencji, zaś naltrekson w większym stopniu wpływa na zapobieganie intensywnemu piciu.

W porównawczych badaniach Rubio i wsp. (14) wykazali, że czas do pierwszego napicia się alkoholu było podobny w obu grupach (naltrekson 44 dni, akamprozat 39 dni), czas do pierwszego nawrotu ocenianego jako wypijanie ponad 5 standardowych porcji alkoholu był dłuższy w przypadku naltreksonu (63 dni) niż akamprozatu (42 dni) (p = 0,02). Po roku abstynencję utrzymywało 41% pacjentów leczonych naltreksonem, a tylko 17% leczonych akamprozatem (p = 0,0009). Podobne różnice wystąpiły w odniesieniu do skumulowanej liczby dni, w których pito alkohol oraz dni intensywnego picia.

Terapie kombinowane
Oba leki (akamprozat i naltrekson) mają zupełnie odmienny profil farmakologiczny, stąd naturalna jest chęć sprawdzenia, czy stosowanie obu leków nie będzie skutkowało lepszymi wynikami, niż stosowanie każdego z nich z osobna. W badaniach Kiefera i wsp. (15) wykazano, że po 3 miesiącach leczenia w wyniku stosowania terapii kombinowanej abstynencję utrzymywało 73% pacjentów, podczas gdy u leczonych tylko naltreksonem 65%, leczonych tylko akamprozatem 50%, a wśród otrzymujących placebo jedynie 25%.

Disulfiram
Leczenie dislfiramem jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień w terapii uzależnienia od alkoholu. Lek ten jest stosowany od dziesięcioleci i znalazł zarówno wielu zwolenników (16,17), jak i wielu przeciwników. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności m.in. dehydrogenazy aldehydowej, co w przypadku wypicia alkoholu skutkuje zwiększaniem stężenia toksycznego aldehydu octowego i nieprzyjemnymi objawami, które mają odstraszać od ponawiania eksperymentów z piciem alkoholu. Istotnym problemem jest fakt, iż lek został zarejestrowany w czasach, kiedy wymagania dotyczące wykazania jego skuteczności i bezpieczeństwa były znacznie mniejsze niż obecnie. Stąd też aktualnie nie można sobie wyrobić opinii opartej na dowodach naukowych, czy lek jest skuteczny, czy nie. W większości metaanaliz otrzymał on pozycję leku o prawdopodobnym wpływie na przebieg uzależnienia od alkoholu, ale bez należytego udokumentowania.

W związku z faktem, że na rynku są leki i o udowodnionej skuteczności, i dużym bezpieczeństwie, i niebudzące wątpliwości etycznych (wymuszanie abstynencji przez zagrożenie dla zdrowia i życia), wydawało się, że zainteresowanie leczeniem disulfiramem przeminie w sposób „naturalny”. Jednak w ostatnich latach ukazało się kilka prac, w których porównywano skuteczność disulfiramu ze skutecznością akamprozatu i naltreksonu i wykazano przewagę disulfiramu nad obu nowocześniejszymi lekami (18,19).

Powyższe dotyczy tylko form doustnych disulfiramu. W odniesieniu do jego implantów panuje dość powszechna opinia, że dotychczasowe preparaty do wszycia podskórnego lub podpowięziowego nie uwalniały disulfiramu w stężeniu wystarczającym do zablokowania aktywności dehydrogenazy aldehydowej. Z tego względu na całym świecie praktycznie zakończono produkcję disulfiramu w postaci implantów.

Leki przeciwdepresyjne
U podstaw stosowania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu uzależnienia od alkoholu stoi koncepcja samoleczenia, w myśl której jedną z ważniejszych przyczyn sięgania po alkohol są zaburzenia depresyjne i towarzyszące im objawy (np. lęk, bezsenność). Leczenie za pomocą trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) (poza pojedynczymi pozytywnymi próbami z imipraminą i dezypraminą) generalnie okazało się nieskuteczne, a ponadto niosło duże niebezpieczeństwo niekorzystnych interakcji między TLPD a alkoholem.

Znaczne zainteresowanie wiązano z grupą leków, które hamowały wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI), ponieważ nie tylko nie wchodziły w niekorzystne interakcje z alkoholem, ale były przez osoby uzależnione dobrze tolerowane, działały korzystnie na obniżony nastrój i lęk, zmniejszały kompulsywność i łaknienie, poprawiały funkcje poznawcze. Metaanalizy wykazały jednak, że o ile w leczeniu zaburzeń nastroju współwystępujących z alkoholizmem SSRI wydają się lekami z wyboru, to ich wpływ na wydłużanie abstynencji lub zmniejszanie ilości wypijanego alkoholu jest znacznie mniejszy. Ich jedynym beneficjentem jest wyłącznie podtyp alkoholików ze współwystępującymi zaburzeniami depresyjnymi, ale wpływ ten jest ograniczony (20,21).

Inne strategie leczenia uzależnienia od alkoholu – badania eksperymentalne

W poszukiwaniu nowych leków, które mogłyby zmniejszać spożycie alkoholu, stosuje się dwie główne strategie:

• poszukiwanie leków, które mogą wpływać na zaburzenia i objawy współwystępujące z uzależnieniem od alkoholu
• poszukiwanie substancji lub leków o wpływie na mechanizmy neuroprzekaźnikowe, które odgrywają jakąś rolę w patogenezie uzależnienia od alkoholu.

Pierwsza strategia jest głównie reprezentowana przez poszukiwanie leków przeciwdepresyjnych w celu leczenia („samoleczenia”) objawów sprzyjających piciu alkoholu. Doświadczenia z TLPD są głównie negatywne, natomiast wyniki badań nad zastosowaniem SSRI, choć wykazały częściową użyteczność tej terapii, generalnie przyniosły rozczarowanie. Ostatnio można odnotować próby z bupropionem.

Duża liczba przypadków ADHD wśród uzależnionych od alkoholu oraz pozytywne doświadczenia z wpływem leków stymulujących na zmniejszenie używania substancji psychoaktywnych legła u podstaw pojedynczych prób wpływu na parametry alkoholizmu przez podawanie bupropionu oraz atomoksetyny.

Kilka prób dotyczyło wpływu na alkoholizm przez stosowanie leków przeciwlękowych, ponieważ różne rodzaje lęku są często opisywane jako przyczyna sięgania po alkohol. W praktyce dotyczyło to tylko buspironu (dwa wyniki pozytywne, dwa negatywne) i SSRI o silnym działaniu przeciwlękowym, a także kwetiapiny.

Ponieważ w uzależnieniu od alkoholu istotną rolę odgrywają – co prawda dość specyficzne – natręctwa, oczekiwano, że niektóre leki z grupy SSRI mogą okazać się przydatne, działając poprzez mechanizm zmniejszania natręctw.

Dostrzegając pewną paralelność między nawrotowością uzależnienia od alkoholu i przebiegiem choroby afektywnej dwubiegunowej, próbowano stosować leki normotymiczne. W pierwszym rzędzie dotyczyło to soli litu, ale w tym wypadku wyniki okazały się jednoznacznie negatywne. Leczenie karbamazepiną, okskarbazepiną (w tym przypadku skuteczne były tylko duże dawki 1500–1800 mg/dobę) (22) i walproinianami jest ograniczone m.in. ryzykiem interakcji z alkoholem oraz hepatotoksycznością.

Lekom z grupy SSRI przypisuje się właściwości anorektogenne i podejrzewa się, że mogą zmniejszać spożycie alkoholu przez niespecyficzny wpływ na całą konsumpcję żywności.

Z tymi lekami wiązano również nadzieję, ponieważ mają one właściwość poprawiania niektórych funkcji poznawczych upośledzonych przez picie alkoholu, co teoretycznie powinno zwiększać szanse na efektywność psychoterapii i podejmowanie właściwych decyzji odnośnie picia alkoholu.

Ponieważ jedną z relacjonowanych przyczyn sięgania po alkohol jest bezsenność, podejmowano pojedyncze próby leczenia alkoholizmu za pomocą trazodonu.

Strategie polegające na próbach wpływania na układy neuroprzekaźnikowe, które odgrywają rolę w patogenezie uzależnienia od alkoholu, skupiły się głównie na układzie serotoninergicznym, gdzie na zwierzętach doświadczalnych wypróbowano ze zmiennymi wynikami niemal wszystkie leki i substancje o działaniu agonistycznym i antagonistycznym na prawie wszystkie podtypy receptorów. Znaczną część tych leków wypróbowano u ludzi z różnymi efektami: najczęściej żadnymi lub mało znaczącymi klinicznie. Stosunkowo najbardziej obiecujące są wyniki z ondansetronem, który jest antagonistą receptorów 5-HT₃. Z kolei badania z użyciem ritanseryny i nefazodonu (antagonistów receptorów 5-HT₂) przyniosły negatywne wyniki. Wyniki z zastosowaniem leków z grupy SSRI opisano powyżej. Równie mało spektakularne są wyniki leczenia trazodonem.

Kolejnym, istotnym z punktu widzenia patogenezy, jest układ dopaminergiczny. W celu jego „naprawy” stosowano wiele różnych leków. Wiadomo, że leki silnie antydopaminowe, jak klasyczne neuroleptyki, powodują raczej zwiększenie spożycia alkoholu. Nie dotyczy to atypowego neuroleptyku – tiaprydu, którego wykorzystanie w leczeniu alkoholizmu przyniosło obiecujące wyniki, jednak badania nie były kontynuowane. Zastosowanie flupentiksolu depot wykazało nie tylko brak pozytywnego wpływu na spożycie alkoholu, ale też mniej osób utrzymywało abstynencję, niż w grupie otrzymującej placebo. Mało użyteczne okazało się stosowanie zwiększającej aktywność dopaminergiczną bromokryptyny, która w przeciwieństwie do badań na zwierzętach, nie miała większego wpływu na spożycie alkoholu u ludzi, a ponadto powodowała znaczące klinicznie objawy niepożądane (nudności i wymioty). Jeszcze gorsze wyniki uzyskano, stosując lizurid.

Pewne nadzieje wiąże się z heterogenną grupą leków przeciwdrgawkowych o różnych mechanizmach działania: karbamazepiną, walproinianami, gabapentyną, wigabatryną, a przede wszystkim topiramatem.

Interesujące wyniki mogą przynieść badania nad zastosowaniem nowych leków przeciwpsychotycznych o zróżnicowanych mechanizmach farmakologicznych, głównie aripiprazolu (23) i kwetiapiny (24).

Warto też wspomnieć o rozważaniach dotyczących wprowadzenia swego rodzaju leczenia substytucyjnego, czyli kontrolowanego podawania leku o właściwościach psychoaktywnych podobnych do alkoholu, ale mniej euforyzującego i mniej toksycznego. Lek taki powinien mieć prawdopodobnie selektywne powinowactwo do podjednostek receptora GABA-ergiczno-benzodiazepinowego, ale nie powinien powodować krzyżowego uzależnienia ani wchodzić w niekorzystne interakcje z alkoholem. Na razie w tym celu próbuje się stosować kwas g-hydroksymasłowy o przedłużonym działaniu, jednak mimo pierwszych pozytywnych doniesień, budzi to duże kontrowersje.

Podsumowanie

Postępy neurobiologii, farmakologii i farmakoterapii klinicznej spowodowały, że dysponujemy dwoma lekami: akamprozatem i naltreksonem, o udowodnionej skuteczności zwiększania efektywności stosowanej równolegle psychoterapii. Obecnie trwają badania nad doborem każdego z tych leków do profilu klinicznego (współwystępowanie lęku, depresji, głodu alkoholu, typologii), genetycznego (alkoholizm występujący rodzinnie lub sporadycznie, metabolizm naltreksonu) i potrzeb pacjenta (maksymalne wydłużenie abstynencji lub zmniejszenie intensywności picia).

Niewykluczone, że renesans będzie przeżywał disulfiram, którego skuteczność można zwiększyć stosowaniem odpowiednich procedur (16,17), a którego porównanie skuteczności z bardziej nowoczesnymi lekami przynosi zaskakujące wyniki.

W najbliższym czasie prawdopodobnie zostanie rozstrzygnięta kwestia skuteczności leczenia najbardziej obiecującymi lekami: ondansetronem i topiramatem.

Adres do korespondencji:
dr Bogusław Habrat
Zespół Profilaktyki i Leczenia Uzależnień IPiN
ul. Sobieskiego 9, 02–957 Warszawa
e-mail: Adres poczty elektronicznej jest chroniony przed robotami spamującymi. W przeglądarce musi być włączona obsługa JavaScript, żeby go zobaczyć.

Piśmiennictwo:

1. Anton R.F., O’Malley S.S., Ciraulo D.A. i wsp.: Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence. The COMBINE Study: a randomized controlled trial. JAMA 2006, 295: 2003–2017.
2. O’Malley S.S., Jaffe A.J., Chang G. i wsp.: Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. A controlled study. Arch. Gen. Psychiatry 1992, 49: 876–880.
3. Srisurapanont M., Jarusaraisin N.: A systematic review of opioid antagonists for alcohol dependence. WHO, Mental Health and Substance Dependence Department 2000.
4. Kranzler H.R., Van Kirk J.: Efficacy of naltrexone and acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001, 25: 1335–1341.
5. Lingford-Hughes A.R., Welch S., Nutt D.J.: Evidence-based guidelines for the pharmacological management of substance misuse, addiction and comorbidity: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J. Psychopharmacol. 2004, 18: 293–335.
6. Kenna G.A., McGeary J.E., Swift R.M.: Pharmacotherapy, pharmacogenomic, and the future of alcohol dependence treatment, part 1 and 2. Am. J. Health Syst. Pharm. 2004, 61: 2272–2279, 2280–2290.
7. Committee on Practice Guidelines, Area and Component Liaisons: American Psychiatric Association Practice Guidelines: Practice guideline for the treatment of patients with substance use disorders, second edition. Am. J. Psychiatry 2007, 164: 4, suppl.
8. Soyka M., Kranzler H.R., Berglund M., Gorelick D., Hesselbrock V., Johnson B.A., Möller H.-J. & The WFSBP Task Force On Treatment Guidelines for Substance Use Disorders: WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Substance Use and Related Disorders, Part 1: Alcoholism. World J. Biol. Psychiatry 2008, 9: 6–23.
9. Garbutt J.C.: The state of pharmacotherapy for the treatment of alcohol dependence. J. Subst. Abuse Treat. 2009, 36: suppl. 15–23.
10. Garbutt J.C., Kranzler H.R., O’Malley S.S. i wsp.: Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2005, 293: 1617–1625.
11. Gastpar M., Bonnet U., Boning J. i wsp.: Lack of efficacy of naltrexone in the prevention of alcohol relapse: results from a German multicenter study. J. Clin. Psychopharmacol. 2002, 22: 592–598.
12. Lesch O.M., Riegler A., Gutierrez K. i wsp.: The European acamprozate trials: conclusions for research and therapy. J. Biomed. Sci. 2001, 8: 89–95.
13. Rösner S., Leucht S., Lehert P., Soyka M.: Acamprosate supports abstinence, naltrexone prevents excessive drinking: evidence from meta-analysis with unreported outcomes. J. Psychopharmacology 2008, 22: 11–23.
14. Rubio G., Jimenez-Arriero M.A., Ponce G. i wsp.: Naltrexone vs acamprosate: one year follow-up of alcohol dependence treatment. Alcohol Alcohol. 2001, 36: 419–425.
15. Kiefer F., Jahn H., Tamaske T. i wsp.: Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a double-blind, placebo controlled study. Arch. Gen. Psychiatry 2003, 60: 92–99.
16. Allen J.P., Litten R.Z.: Techniques to enhance compliance with disulfiram. Alcoholism Clinical and Experimental Research 1992, 16: 1035–1041.
17. Brewer C., Meyers R.J., Johnsen J.: Does disulfiram help to prevent relapse in alcohol abuse? CNS Drugs 2000, 5: 329–341.
18. De Sousa A., De Sousa A.: A one year pragmatic trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 2004, 39: 528–531.
19. Laaksonen E., Koski-Jannes A., Salaspuro M., Ahtinen H., Alho H.: A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 2008, 43: 53–61.
20. Pettinati H.M., Oslin D., Decker K.: Role of serotonin and serotonin-selective pharmacotherapy for alcohol dependence. CNS Spectr. 2000, 5: 33–46.
21. Nunez E.V., Levin F.R.: Treatment of depression in patients with alcohol and other drug dependence. A meta-analysis. JAMA 2004, 291: 1887–1996.
22. Martinotti G., Di Nicola M., Romanelli R. i wsp.: High and low dosage oxcarbazepine versus naltrexone for prevention of relapse in alcohol-dependent patients. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 2007, 22: 149–156.
23. Martinotti G., Di Nicola M., Di Giannantonio M. i wsp.: Aripiprazol in the treatment of patients with alcohol dependence: a double-blind, comparison trial vs. naltrexone. J Psychopharmacol. 2009, 23: 123–129.
24. Monnelly E.P., Ciraulo D.A., Knapp C. i wsp.: Quetiapine for treatment of alcohol dependence. J. Clin. Psychopharmacol 2004, 24: 532–535.

Bogusław Habrat

Farmakologia a terapia uzależnień

Od ponad stu lat trwają starania opracowania profesjonalnej, skutecznej pomocy osobom uzależnionym od alkoholu. Początkowo większość tych prób, zarówno opartych na moralizatorstwie, psychoterapii (psychoanaliza) i metodach farmakologicznych (opium, barbiturany), okazała się nieskuteczna w odniesieniu do większości alkoholików. Od tego czasu, podobnie jak w odniesieniu do innych zaburzeń psychicznych, obserwuje się "wahadłowo" zmieniające się poglądy i dominujące postępowanie wobec osób uzależnionych. Te zmiany koncepcji etiologii, a co za tym idzie, i leczenia alkoholizmu uwarunkowane były zarówno postępami wiedzy biologiczno-medycznej, psychologicznej i socjologicznej, jak i zmieniającą się ogólną atmosferą społeczną, kulturową i innymi czynnikami antropologicznymi. Nie bez znaczenia był fakt rynkowej walki o pacjenta między personelem medycznym, a osobami o wykształceniu humanistycznym (psycholodzy, socjolodzy, pracownicy socjalni) oraz terapeutami-nieprofesjonalistami, a także emancypacja ruchów samopomocowych. Lawinowy postęp wiedzy spowodował hermetyzację języka i praktyczną niedostępność aparatu pojęciowego dla osób z innych kręgów zawodowych.

Pierwsze próby farmakologicznego leczenia alkoholizmu przy pomocy preparatów opium i barbituranów były nieudane, choć u części osób zmniejszała się intensywność picia, najczęściej dochodziło do "zamiany" uzależnienia od alkoholu na uzależnienie od opiatów lub barbituranów. W okresie międzywojennym w USA, a po II wojnie światowej i w Europie, zaczęły święcić tryumf metody oparte na ideologii ruchu Anonimowych Alkoholików i różnych formach psychoterapii grupowej. Wyparły one metody farmakologiczne do czasu coraz większego zainteresowania behawioryzmem i szczególną jego formą, teorią wyuczania zachowań. W myśl tej teorii, alkoholizm jest wyuczonym zachowaniem spowodowanym powtarzaniem czynności, które przynoszą przyjemne doznania (euforia, działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe, łatwość nawiązywania kontaktów społecznych. Behawioryści wychodzili z założenia, że aby pacjent "odwykł" od picia, należy go uwarunkować negatywnie na bodziec, jakim jest picie alkoholu. W tym celu stosowano szereg substancji powodujących nieprzyjemne objawy (np. w celu spowodowania nudności i wymiotów używano korzenia wymiotnicy lub apomorfinę, w celu doznania przykrych objawów zatrucia aldehydem octowym podawano disulfiram - Anticol, Esperal, Antabuse), które miały kojarzyć się pacjentowi ze smakiem lub zapachem alkoholu. Zarówno mała skuteczność tych technik, jak i wątpliwości etyczne, stały się powodem krytyki tych metod. Obecnie disulfiram bywa stosowany do tzw. "wymuszania abstynencji". Rewolucyjny postęp, jaki dokonał się w latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych w farmakoterapii zaburzeń psychicznych nie dotyczył, niestety, leczenia alkoholizmu. Większość leków przydatnych w leczeniu zaburzeń psychotycznych, depresyjnych i lękowych, w przypadku alkoholizmu okazywała się nieskuteczna, a niekiedy nawet niebezpieczna. Przyczyniło się to do ugruntowania złej opinii o roli leczenia farmakologicznego w terapii uzależnienia od alkoholu. Lata sześćdziesiąte i siedemdziesiąte to burzliwy rozwój psychologicznych i socjologicznych teorii zachowań ludzkich. Znalazł on swoje odbicie w rozwoju oddziaływań psychospołecznych na osoby uzależnione i ich środowisko. Natomiast psychofarmakologia nie oferowała właściwie niczego nowego osobom uzależnionym. Stan ten utrzymywał się do końca lat osiemdziesiątych.
Obecnie większość współczesnych koncepcji zachowań ludzkich, w tym zaburzeń psychicznych, ma charakter integracyjny. W psychiatrii panuje podejście "wymiarowe" polegające na tym, że odchodzi się od prób opisu etiologicznego grup zaburzeń, a opisuje się zaburzenie konkretnego pacjenta przy pomocy wielu wymiarów - mniejsze lub większe uwarunkowanie: genetyczne, biologiczne (mechaniczne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, infekcje i inne choroby somatyczne, zatrucia, wpływ leków i innych substancji psychoaktywnych itp.), osobowościowe, środowiskowe. Efektem takiego podejścia jest oddziaływanie kompleksowe. Pacjentom z depresją endogenną lub nawet uwarunkowaną organicznymi uszkodzeniami ośrodkowego układu nerwowego nie odmawia się psychoterapii i oddziaływań środowiskowych, a osobom z depresjami uwarunkowanymi psychogennie często podaje się leki przeciwdepresyjne, które przyspieszają i ułatwiają korzystanie z psychoterapii. Natomiast w Polsce, w środowiskach terapeutów leczących osoby uzależnione, często można zauważyć niekorzystną dla pacjentów polaryzację postaw wobec terapii, przechodzącą nieraz w otwartą wrogość. Stan ten, mimo że w pewnym stopniu ma zrozumiałe uwarunkowania, powinien ulec jak najszybszej zmianie.
Nowoczesna farmakoterapia wydłużająca abstynencję i zmniejszająca ilość wypijanego alkoholu

W ostatnich dziesięcioleciach można zaobserwować gwałtowny wzrost wiedzy o biologicznych uwarunkowaniach skłonności do nadużywania alkoholu, biochemicznych i fizjologicznych mechanizmach powstawania uzależnienia oraz farmakologicznych sposobach wpływania na spożywanie alkoholu. O ile przez wiele lat wiedza ta w małym stopniu przekładała się na konkretne techniki leczenia osób uzależnionych, o tyle w ostatnich latach stwierdzono, że z ok. 100 leków i innych substancji zmniejszających spożycie alkoholu u zwierząt doświadczalnych, co najmniej 10 może znaleźć zastosowanie w leczeniu osób uzależnionych od alkoholu. Dwa leki (akamprozat i naltrekson) zostały zarejestrowane do leczenia osób uzależnionych, a nad kilkoma innymi trwają intensywne badania kliniczne.

Akamprozat (Campral)

jest pierwszym (zarejestrowanym w 1993 r. we Francji) nowoczesnym lekiem wydłużającym abstynencję i zmniejszającym spożycie alkoholu. Farmakologiczne działanie akamprozatu jest dość skomplikowane, ale uważa się, że głównie wpływa na zmniejszenie zwiększonej wrażliwości receptorów reagujących na aminokwasy pobudzające (NMDA) i receptory GABAA-ergiczne. Klinicznie skutkuje to zmniejszeniem głodu alkoholu, a osoby przyjmujące akamprozat, w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo, dwa razy częściej i dłużej utrzymują abstynencję. W wieloośrodkowych badaniach przeprowadzonych w dziewięciu krajach Europy Zachodniej na ponad 3300 osobach uzależnionych od alkoholu, korzystających z różnych form psychoterapii, stwierdzono, że spośród osób leczonych psychoterapią i akamprozatem po roku abstynencję utrzymywało 22% pacjentów, podczas gdy z osób leczonych psychoterapią
i otrzymujących placebo odsetek abstynentów był prawie dwukrotnie niższy (12%). Jeszcze większe różnice między leczonymi akamprozatem, a otrzymującymi placebo, dotyczyły osób, które przerwały abstynencję. Leczeni akamprozatem sięgali po alkohol rzadziej, a gdy do tego doszło, pili ponad dwukrotnie mniej niż osoby przyjmujące placebo. Akamprozat jest lekiem stosunkowo bezpiecznym. Objawy niepożądane występują rzadko, zwykle tylko na początku kuracji, jednak są przemijające i słabo nasilone. Nie powoduje on uzależnienia, a w przypadku przedawkowania jest stosunkowo mało toksyczny. Nie wchodzi w poważniejsze interakcje z alkoholem. Lek jest zarejestrowany także w Polsce, choć producent nie wprowadził go jeszcze na nasz rynek. Na temat akamprozatu opublikowano artykuł poglądowy w języku polskim.

Naltrekson (ReVia, Nemexin, Trexan)

od 1994 r. jest powszechnie stosowany w USA do leczenia osób uzależnionych od alkoholu. W leczeniu wykorzystuje się ingerencję w jeden z patomechanizmów uzależnienia, polegającą na pozytywnym wzmacnianiu. Alkohol ma działanie euforyzujące, im częściej zostaje nadużywany, tym bardziej jego brak jest odczuwany jako nieprzyjemne doznanie, które można usunąć przez kolejne picie i wprowadzenie się w euforię. Euforyzujące działanie alkoholu jest wynikiem m.in. stymulacji wydzielania endorfin (substancji produkowanych przez organizm, mających działanie podobne jak morfina, ale wielokrotnie silniejsze), które stymulują (podobnie jak morfina) receptory opiodowe. Naltrekson blokuje receptory opioidowe, endorfiny wydzielone w wyniku picia alkoholu nie mogą już ich stymulować, a co za tym idzie, powodować euforii. Osoby dotychczas przyzwyczajone do reakcji euforycznych po spożyciu alkoholu zauważają bezcelowość picia i ograniczają ilość spożywanych napojów alkoholowych. Naltrekson zmniejsza spożycie alkoholu średnio o ok. 50% u osób, które przerwały abstynencję. Nieoczekiwanym skutkiem leczenia naltreksonem osób uzależnionych okazało się wydłużenie abstynencji i zwiększenie liczby osób utrzymujących abstynencję, w stosunku do przyjmujących placebo. Farmakologiczny mechanizm tego zjawiska, polegającego prawdopodobnie na zmniejszeniu głodu alkoholu, nie jest znany. Stwierdzono również, że kombinowane leczenie psychoterapią i naltreksonem powodowało znacząco lepsze wyniki niż sama psychoterapia. Naltrekson powoduje mało objawów niepożądanych, nie wchodzi w toksyczne reakcje z alkoholem. Lek ten nie jest jeszcze zarejestrowany w Polsce do leczenia osób uzależnionych od alkoholu, ale mimo to staje się coraz powszechniej stosowany w ramach prywatnych praktyk. Doświadczenia ze stosowaniem naltreksonu ma Klinika Psychiatryczna AM w Bydgoszczy.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI):

fluoksetyna (Prozac, Bioksetyna, Seronil), fluwoksamina (Fevarin, Floxyfral), citalopram (Cipramil), sertralina (Zoloft), paroksetyna (Seroxat) jeszcze przed kilku laty wydawały się najbardziej obiecującymi lekami do terapii alkoholizmu. Obniżenie nastroju stanowi częstą przyczynę sięgania po alkohol w celach "samoleczenia" depresji, a te są powszechne wśród osób uzależnionych. Przed laty stosowano leki przeciwdepresyjne w celach "przeciwalkoholowych". Starsza generacja leków przeciwdepresyjnych okazała się jednak nieskuteczna. Alkoholicy źle tolerowali te leki. Z powodu odmiennej biodostępności nie udawało się osiągać terapeutycznych poziomów tych leków we krwi, a interakcje trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z alkoholem (przypadkowe lub w celach samobójczych) były potencjalnie groźne dla życia. W przeciwieństwie do nich, SSRI nie tylko zmniejszają spożycie alkoholu, ale są dobrze tolerowane przez alkoholików
i stosunkowo bezpieczne w przypadku przedawkowania lub spożycia łącznie z alkoholem. Podejrzewa się kilka mechanizmów działania przeciwalkoholowego SSRI: zmniejszanie picia z powodu depresji, działanie anorektyczne (zmniejszające łaknienie wszystkich pokarmów, w tym alkoholu), zmniejszenie kompulsywnej komponenty picia, poprawa funkcji poznawczych itp. Wyniki ostatnich badań każą patrzeć z większą rezerwą na tą grupę leków. Niemniej powszechnie uważa się, że SSRI są lekami z wyboru w wydłużaniu abstynencji i zmniejszaniu ilości wypijanego alkoholu przez osoby uzależnione, u których stwierdza się depresję, a także w leczeniu depresji alkoholowych.

Tianeptyna (Coaxil)

to nowy lek przeciwdepresyjny, o zupełnie odmiennym od SSRI działaniu farmakologicznym. Zaobserwowano, że przy stosowaniu tego leku, pacjenci zmniejszają spożycie alkoholu. Dzieje się to prawdopodobnie na skutek zmniejszania częstości sięgania po alkohol w wyniku poprawy nastroju.

Inną przyczyną sięgania po alkohol są zaburzenia lękowe, dość często występujące w przebiegu uzależnienia od alkoholu. Jako leki przeciwlękowe używano dawniej barbiturany, natomiast ostatnio stosuje się głównie anksjolityki benzodiazepinowe, które są skuteczniejsze w leczeniu lęku i bardziej bezpieczne niż barbiturany. Niestety, u osób uzależnionych należy je stosować wyjątkowo ostrożnie. Mają one szczególnie silne właściwości uzależniające, a w przypadku ich spożycia z alkoholem może dochodzić do niebezpiecznych interakcji. Ponieważ zaobserwowano, że wielu alkoholików uzależniło się od barbituranów lub benzodiazepin, a także nierzadko dochodziło do ciężkich zatruć mieszanych, leki te mają złą opinię wśród terapeutów uzależnień. Niestety, nastawienia wynikające ze złych doświadczeń z lekami starszej generacji są generalizowane na całą farmakoterapię uzależnień. Tymczasem w powszechne użycie weszła nowa generacja leków przeciwlękowych, zarówno o innej budowie chemicznej niż benzodiazepiny, jak i o innym mechanizmie działania receptorowego. Leki te nie posiadają właściwości uzależniających i nie wchodzą w poważniejsze interakcje z alkoholem. Przedstawicielem anksjolityków niebenzodiazepinowych jest buspiron (Spamilan, Bu-Spar). W trakcie badań wykazano, że u alkoholików, szczególnie tych z zaburzeniami lękowymi, buspiron może znacząco zmniejszać ilość wypijanego alkoholu.

Pojedyncze badania kliniczne potwierdzają wpływ kilkunastu innych leków na wydłużanie abstynencji i zmniejszanie spożycia alkoholu, jednak jest jeszcze zbyt wcześnie, aby je wdrażać do rutynowego leczenia.

Wnioski

Współczesne programy oddziaływań psychoterapeutycznych na osoby uzależnione od alkoholu wydają się przybliżać do maksimum swojej efektywności. W badaniach przekonywująco wykazano, że dodanie nowoczesnej farmakoterapii (leki psychotropowe nowej generacji) do oddziaływań psychospołecznych, zwiększa skuteczność leczenia osób uzależnionych. Brak jest racjonalnych przesłanek, aby pozbawiać pacjentów możliwości korzystania z optymalnej terapii kombinowanej w imię przesłanek o wątpliwej ideologii ("protezowanie lekami", "radzenie sobie z alkoholizmem na skróty" itp.). Brak zainteresowania metodami farmakologicznymi, ze strony terapeutów z nowoczesnych programów psychoterapeutycznych, może prowadzić nie tylko do zaniechania optymalizacji leczenia osób uzależnionych, ale także do przejęcia psychofarmakoterapii uzależnień przez terapeutów o jednostronnej orientacji biologicznej, zniechęcających pacjentów do równoczesnej psychoterapii.

Niestety, z programów psychoterapeutycznych nie jest w stanie skorzystać większość osób uzależnionych od alkoholu. Co więcej, im bardziej skomplikowane programy, tym wyżej ustawiona jest poprzeczka kwalifikacyjna do psychoterapii i wstępna selekcja pacjentów. Znaczna część pacjentów uzależnionych od alkoholu postawiona w sytuacji konfrontacyjnej: "żmudne i czasochłonne uczestniczenie w psychoterapii albo osiąganie dna w alkoholizmie", wybiera to drugie rozwiązanie. Takim osobom część psychoterapeutów zazwyczaj nie jest w stanie zaoferować skutecznych metod alternatywnych.
W przeciwieństwie do psychologicznego, podejście medyczne jest mniej konfrontacyjne i pozwala oferować choremu nie tylko metody optymalne (w tym przypadku terapię kombinowaną), ale także metody mniej (a nawet znacznie mniej) skuteczne, choć z różnych powodów preferowane przez pacjenta. Takim leczeniem może być psychofarmakoterapia, która choć nie zmieni mentalności osoby uzależnionej (nie zwiększy motywacji do leczenia, nie pogłębi krytycyzmu do choroby, nie nauczy mechanizmów radzenia sobie w sytuacjach prowadzących do picia etc.), nawet nie musi prowadzić do całkowitej abstynencji, to może jednak zmniejszać spożycie alkoholu, a co za tym idzie przyczynić się do zmniejszenia szkód zdrowotnych (psychicznych i somatycznych), a także szkód w funkcjonowaniu społecznym. Z punktu widzenia zdrowia publicznego jest to cel doniosły, gdyż w przybliżeniu szkody zdrowotne (choć nie tylko) maleją w stosunku do kwadratu zmniejszonego spożycia alkoholu.

Wydaje się, że członkowie nowoczesnych teamów terapeutycznych powinni z uwagą śledzić postępy farmakoterapii uzależnienia od alkoholu, by nie przegapić momentu, gdy kombinowane leczenie psychospołeczne i farmakologiczne stanie się obowiązującym standardem, gwarantującym optymalne wyniki leczenia. Warto, by zespoły terapeutyczne dysponowały wiedzą i doświadczeniem w zakresie leczenia skojarzonego, tak aby wprowadzić je przed osobami o znikomej wiedzy na temat psychologicznych mechanizmów uzależnienia i psychoterapii oraz stosującymi wyłącznie leczenie biologiczne.

Bogusław Habrat

Autor jest doktorem medycyny, pracuje w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, gdzie kieruje Zespołem Profilaktyki i Leczenia Uzależnień.

Bibliografia:

1. Habrat B.: Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SI-5HT) w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Leki Psychotropowe. 1993. nr 1, 49-58,
2. Habrat B.: Kontrowersje dotyczące leczenia disulfiramem. Alkoholizm i Narkomanie. 1994, nr 1(15), 7-14,
3. Habrat B.: Fluwoksamina jako lek zapobiegający nawrotom picia u osób uzależnionych (doniesienie wstępne). Alkoholizm i Narkomania. 1994, nr 2 (16), 151-161,
4. Habrat B.: Wybrane zagadnienia kliniczne uzależnienia od alkoholu. W: Przewłocka B. (red.): Uzależnienia lekowe. Instytut Farmakologii PAN, Kraków 1995, 76-87,
5. Habrat B.: Strategie i leki stosowane w farmakologicznym zapobieganiu nawrotom picia i zmniejszania ilości wypijanego alkoholu. Alkoholizm i Narkomania, 1996, nr 1 (22), 147-159,
6. Habrat B.: Farmakoterapia zaburzeń związanych z alkoholem. W: Kostowski W., Pużyński S. (red.): Psychofarmakologia Doświadczalna i Kliniczna. III wyd. PZWL, Warszawa 1996, 563-583,
7. Habrat B.: Powiązania etiopatogenetyczne między chorobami afektywnymi a alkoholizmem oraz wynikające z tego konsekwencje diagnostyczne i terapeutyczne. Lęk i Depresja. 1996, 1. supl., 38-53
8. Habrat B.: Akamprozat w zapobieganiu nawrotom picia i zmniejszaniu ilości wypijanego alkoholu. Przegląd badań klinicznych. Alkoholizm i Narkomania, 1998, nr 2 (31), 147-159
9. Habrat B.: Leczenie depresji w przebiegu uzależnienia od alkoholu. Dyskusje o Depresji. 1998, 1, nr 9, 1-7
10. Habrat B.: Tianeptyna w leczeniu depresji alkoholowych. Dyskusje o Depresji. 1998, 1, nr 9, 7-9
11. Hauser J., Głodowska A., Rybakowski J.: Fluoksetyna vs placebo w leczeniu mężczyzn uzależnionych od alkoholu. Alkoholizm i Narkomania, 1996, nr 1 (22), 117-129
12. Ziółkowski M., Rybakowski J.: Farmakoterapia uzależnienia od alkoholu. Alkoholizm i Narkomania, 1998, nr 4 (32)

źródło:  http://www.terapia.rubikon.net.pl/html/1999/medycyna4_d.htm

Komentarz:

Bardzo często leczymy pacjentów z Ameryki płn., Europy zachodniej, spotykamy się z przypadkami, w których leczenie farmakologiczne alkoholizmu było im zalecane jako pierwsza i podstawowa terapia. W naszym kraju niestety lobby terapeutyczne blokuje dostęp do nowoczesnych form leczenia. My również uważamy, że psychoterapia uzależnień odgrywa bardzo ważną rolę w procesie leczenia, jednak skuteczność leczenia farmakologicznego przekonuje nas do jego stosowania. Nasze doświadczenia ze stosowaniem Naltrexonu sięgają kilkunastu lat.